ACE gene dosage determines additional autonomic dysfunction and increases renal angiotensin II levels in diabetic mice

OBJECTIVES: The present study aimed to investigate cardiovascular autonomic modulation and angiotensin II (Ang II) activity in diabetic mice that were genetically engineered to harbor two or three copies of the angiotensin-converting enzyme gene. METHODS: Diabetic and non-diabetic mice harboring 2 or 3 copies of the angiotensin-converting enzyme gene were used in the present study. Animals were divided into 4 groups: diabetic groups with two and three copies of the angiotensin-converting enzyme gene (2CD and 3CD) and the respective age-matched non-diabetic groups (2C and 3C). Hemodynamic, cardiovascular, and autonomic parameters as well as renal Ang II expression were evaluated. RESULTS: Heart rate was lower in diabetic animals than in non-diabetic animals. Autonomic modulation analysis indicated that the 3CD group showed increased sympathetic modulation and decreased vagal modulation of heart rate variability, eliciting increased cardiac sympathovagal balance, compared with all the other groups. Concurrent diabetes and either angiotensin-converting enzyme polymorphism resulted in a significant increase in Ang II expression in the renal cortex. CONCLUSION: Data indicates that a small increase in angiotensin-converting enzyme activity in diabetic animals leads to greater impairment of autonomic function, as demonstrated by increased sympathetic modulation and reduced cardiac vagal modulation along with increased renal expression of Ang II.

Bases moleculares da glomerulopatia diabética / Molecular bases of diabetic nephropathy

O principal determinante da nefropatia diabética é a hiperglicemia, mas hipertensão e fatores genéticos também estão envolvidos. O glomérulo é o foco de lesão, onde proliferação celular mesangial e produção excessiva de matriz extracelular decorrem do aumento da glicose intracelular, por excesso de glicose extracelular e hiperexpressão de GLUT1. Seguem-se aumento do fluxo pela via dos polióis, estresse oxidativo intracelular, produção intracelular aumentada de produtos avançados da glicação não enzimática (AGEs), ativação da via da PKC, aumento da atividade da via das hexosaminas e ativação de TGF-beta1. Altas concentrações de glicose também aumentam angiotensina II (AII) nas células mesangiais por aumento intracelular da atividade da renina (ações intrácrinas, mediando efeitos proliferativos e inflamatórios diretamente). Portanto, glicose e AII exercem efeitos proliferativos celulares e de matriz extracelular nas células mesangiais, utilizando vias de transdução de sinais semelhantes, que levam a aumento de TGF-beta1. Nesse estudo são revisadas as vias que sinalizam os efeitos da glicose e AII nas células mesangiais em causar os eventos-chaves relacionados à gênese da glomerulopatia diabética. As alterações das vias de sinalização implicadas na glomerulopatia, aqui revisadas, suportam dados de estudos observacionais/ensaios clínicos, onde controle metabólico e anti-hipertensivo, especificamente com inibidores do sistema renina-angiotensina, têm-se mostrado importantes - e aditivos - na prevenção do início e progressão da nefropatia. Novas estratégias terapêuticas dirigidas aos eventos intracelulares descritos deverão futuramente promover benefício adicional.

The determinant of the diabetic nephropathy is hyperglycemia, but hypertension and other genetic factors are also involved. Glomerulus is the focus of the injury, where mesangial cell proliferation and extracellular matrix occur because of the increase of the intra- and extracellular glucose concentration and overexpression of GLUT1. Sequentially, there are increases in the flow by the poliol pathway, oxidative stress, increased intracellular production of advanced glycation end products (AGEs), activation of the PKC pathway, increase of the activity of the hexosamine pathway, and activation of TGF-beta1. High glucose concentrations also increase angiotensin II (AII) levels. Therefore, glucose and AII exert similar effects in inducing extracellular matrix formation in the mesangial cells, using similar transductional signal, which increases TGF-beta1 levels. In this review we focus in the effect of glucose and AII in the mesangial cells in causing the events related to the genesis of diabetic nephropathy. The alterations in the signal pathways discussed in this review give support to the observational studies and clinical assays, where metabolic and antihypertensive controls obtained with angiotensin-converting inhibitors have shown important and additive effect in the prevention of the beginning and progression of diabetic nephropathy. New therapeutic strategies directed to the described intracellular events may give future additional benefits.

Sistema nervoso simpático e hipertensão arterial: reflexos cardiocirculatórios / Simpathetic nervous system and arterial hypertension: cardiocirculatories reflex

A ativação e a desativação reflexas do simpático e do o parassimpático em condições fisiológicas determinam ajustes do débito cardíaco e da resistência vascular periférica contribuindo para a estabilização e manutenção da pressão arterial sistêmica durante diferentes situações fisiológicas. As disfunções dos barorreceptores e quimiorreceptores arteriais e dos receptores cardiopulmonares têm sido reconhecidas como importantes fatores na patogênese da hipertensão. Neste artigo, discutiremos a organização e a função desse três arcos reflexos cardiovasculares envolvidos na modulação da atividade simpática, bem como a importância da disfunção destes reflexos autonômicos na gênese e na manutenção da hipertensão

Sistema nervoso simpático e hipertensão arterial sistêmica - aspectos clínicos / Sympathetic nervous system and high blood pressure - clinic aspects

O sistema nervoso simpático exerce um papel fundamental na homeostase do controle da pressão arterial e do metabolismo normal e participa da fisiopatologia de várias doenças. Medidas de norepinefrina (NOR) plasmática estão significativamente elevadas em pacientes com hipertensão arterial primária e registros diretos da atividade do nervo pós-ganglionar simpático que supre os vasos sangüíneos dos músculos (atividade simpática periférica) têm demonstrado aumento na descarga simpática em hipertensos, em paralelo a magnitude da severidade do estado hipertensivo. Além disso, tem sido possível demonstrar que a taxa de spillover (liberação) de noradrenalina das junções neuroefetoras simpáticas está aumentada em jovens hipertensos, o aumento na liberação é particularmente manifesto no coração e nos rins, isto é, em dois órgãos-chave no controle da pressão arterial. O aumento da atividade simpática acompanha, não somente elevações da pressão diastólica, mas também da pressão sistólica e é potencializado quando a hipertensão é combinadacom a obesidade. Juntos, esses achados provêem forte suporte para a hipótese de que o aumento da atividade simpática para o sistema cardiovascular participa do desenvolvimento, da manutenção e da progressão do estado hipertensivo e indica que a desativação simpática deve representar o objetivo maior no tratamento anti-hipertensivo. Apesar dos anos de investigação, a origem da ativação simpática, que caracteriza a hipertensão arterial primária, permanece ainda desconhecida. Tem-se demonstrado, em modelos animais de hipertensão, que a excessiva descarga hipotalâmica pode favorecer o estado de simpato-excitação de origem "central". Por outro lado, a alteração metabólica que freqüentemente acompanha o estado de hipertensão arterial, a resistência à insulina, pode levar à hiperinsulinemia, que per se pode aumentar a atividade simpática atuando no sistema adrenérgico central e periférico. Isso significa que o aumento da atividade simpática observada na hipertensão arterial não se restringe a indivíduos jovens e/ou fases iniciais da hipertensão, mas também envolve pacientes idosos em diferentes fases de hipertensão já estabelecida, associadas ou não a outras co-morbidades

Participação dos nervos renais no curso temporal da hipertensão induzida pelo bloqueio da síntese do óxido nítrico / Role of renal nerves in time course of hypertension by nitic oxide synthase blockade: hemodynamic, biochemical and molecular evaluations

O sistema nervoso simpático está tonicamente ativo e participa da regulação fisiológica do tônus vascular em indivíduos normais. Por outro lado existem inúmeras evidências que sugerem diferentes alterações da atividade simpática para diferentes atos vasculares na hipertensão. Muitas são as evidências de que praticamente todos os feitos da atividade nervosa simpática renal (ANSR) tem o potencial de contribuir para a iniciação, desenvolvimento e manutenção da hipertensão. Desta forma a proposta de trabalho foi avaliar a participação temporal dos nervos renais na hipertensão pela inibição farmacológica do óxido nítrico (L-NAME), medida em 3 momentos: na hipertensão aguda (HA) e na hipertensão crônica de 7 (H7) e 30 dias (H30 . O L-NAME aumentou a PAM de forma semelhante (40 por cento), em todos os grupos atados, e reduziu a FC apenas no grupo HA (Δ=- 20 ± 12 bpm). A avaliação da sensibilidade barorreflexa mostrou atenuação da bradicardia em H7 e H30, e da taquicardia também em H30. A avaliação das respostas de aumento(pressora) e redução (depressora) da PAM, após fenilefrina e nitroprussiato de sódio, mostraram redução do perfil da resposta pressora e aumento da depressora no grupo HA sem diferenças significativas nos grupos H7 e H30. Inversamente, as maiores respostas depressoras foram observadas no grupo HA, entretanto os grupos H7 e H30 também apresentaram respostas de queda de PAM maiores que no grupo normotenso (Nt). Além da desautonomia já descrita, o estudo do parassimpático cardíaco também se mostrou modificado, tanto pela estimulação elétrica, reduzida em H7, quanto pela metacolina, reduzida em H7 e H30. No grupo HA o aumento da PAM foi acompanhado de redução da ANSR em 73poe cento quando comparado ao período basal. A retirada das aferências barorreceptoras, levou ao aumento da PAS em mais 27 por cento, com retorno da ANSR à normalidade, sugerindo que tal inibição seria mediada pelos barorreceptores. Em H7 observamos hipertonia simpática e retorno desta atividade a valores normais em H30. Independente da resposta da atividade simpática basal, todos os grupos hipertensos apresentaram redução da sensibilidade barorreflexa obtida nas variações espontâneas da PAS. O mesmo não foi observado no barorreflexo obtido após as variações induzidas da PAS, onde a resposta ANSR aumentou em H7...